公元前119年,汉武帝派张骞第二次出使西域.张骞率领使团,带着上万头牛羊和大量丝绸,访问西域的许多国家.西域各国也派使节回访长安.汉朝和西域的交往从此曰趋频繁.
在唐王朝建立后不久，唐三藏便起身赴印度取经。但此时的丝路大部分控制在突厥手中，唐朝禁止出国旅行。公元627年(一说629年)唐三藏还是悄悄地从长安出发，越过边关，绮河西走廊途径伊吾(哈密)，高昌(吐鲁番)向西边进发，当时唐三藏认为伊吾、高昌为异教之地，但却意外地得到了热情的接待，特别是信仰佛教的高昌国竟有僧人三千人。此后，唐三藏又向西绮塔缤斯、塔什干、撒马尔汗等地抵达印度。唐三藏还留下了西行记录《大唐西域记》一书共12卷。(后人根据他的行记写了一部脍炙人口的神话小说《西游记》)
西域各国纷纷归附汉朝.公元前60年,西汉设立西域都护,总管西域事务.从此,今新疆地区开始隶属中央的管辖,成为我国不可分割的一部分.