自伊苏斯之战大胜，埃及也已归顺，短短两年时间亚历山大就从波斯帝国手里夺取了大半个小亚细亚、叙利亚和埃及的控制权，但波斯帝国毕竟瘦死的骆驼比马大，更兼有幼发拉底河的天然护卫，倘若此时给与其喘息的机会，那必将养虎为患卷土重来，再加上亚历山大这边的士兵也略有倦怠之意，这种种因素都迫使远征军必须继续的向东进发。
就在亚历山大紧赶慢赶的稳固后方加强备战，大流士三世依然获得了近两年的准备时间，波斯帝国毕竟也有近两个世纪的根基，在帝国各省强制征兵二十万，并主持了波斯军队历史上最大规模的武器换装，还吸取上次伊苏斯失利的教训，选择了平坦开阔的高加米拉平地作为战场，以便骑兵和大规模部队能够快速展开，还为马其顿方阵特意准备了200辆轮子上绑满利刃的战车，甚至花了大力气把战场中间铲平以便战车进行冲锋，同时还加紧操练这群来自五湖四海的部队，好让他们能够协同作战。就这样，波斯军队再一次显露出一个帝国该有的样子。
相较于波斯军队，亚历山大的远征军处境就相对困难一点，虽说随着地盘的扩大，控制的财力和人力也逐渐增多，总兵力也来到了5万余人，步兵4万其中重装步兵1万8千人，骑兵7千其中近卫伙伴骑兵2千人，但这与波斯大军相比，依然是1比4的差距，而且是劳师远征，后勤补给是难之又难。所幸亚历山大选择的行军路线非常谨慎，沿着河流避开沙漠慢慢前进，而波斯王也乐见其成，诱敌深入直至到达设定好的战场。
就这样决定双方命运的高加米拉战役终于打响了，双方在战前已经把各自战略上的准备做到了极致，波斯王想得就是诱敌深入，在己方设计好的战场上利用人数的优势碾压远征军，而亚历山大这边也是如此，寻找到波斯军主力，毕其功于一役，彻底灭亡波斯帝国。而在战术上，则双方并没有什么亮点可寻，波斯军好歹吸取上次失败的教训，加强了自己左翼阵营的强度，摆出了一个两翼都很强的阵型，还在中部准备了战车战象等杀手锏，自己则坐在黄金打造的战车上，周围簇拥着波斯贵族骑兵和不死军组成的方阵坐镇中军。而反观亚历山大这边，摆出的阵型似乎跟上次没有任何区别，依然是右强左弱，右边是由自己率领的精锐近卫重骑兵，中间是老将帕米尼奥带领的坚固的步兵方阵，左边少量重骑兵加希腊轻步兵，然后第二列布置一些希腊步兵作为预备队防止包抄。其实，到现在看来，亚历山大的胜面并不大，但亚历山大毕竟是亚历山大，他依然自信的如往常一般。
只听波斯王一声号令，200辆战车席卷而来，这正是大流士三世为方阵准备的杀手锏，但亚历山大这边早已在两翼准备轻步兵和弓箭手，进行投矛和箭雨的'洗礼，战车还没冲过来就倒下一半，而中间的步兵方阵也早早的开始变阵朝斜前方散开，就这样精心准备的战车竟然扑了个空，冲到后面的战车就如强弩之末，自然被第二列的轻步兵轻松歼灭。波斯王大吃一惊，但随之稳定下来，这不算什么，两翼骑兵进攻！刚刚斜上方的步兵方阵立马遭遇波斯强大骑兵的进攻，顿时全线陷入苦战，波斯军源源不断向两翼压来，亚历山大感到不妙，只得调动二线部队上前支援，但同时把自己的大营暴露给了波斯王，大流士三世见状，认为决战时刻已然到来，也不顾自身安危，命令身边的贵族骑兵全线出击，直取亚历山大大营。就在这时，老将帕米尼奥赶紧向亚历山大进言道：请陛下撤军回援，不然我们的辎重行李都丢啦！亚历山大笑道：如果我们胜利了，波斯大营的行李都是我们的，而如果我们失败了，还需要那些行李吗？话虽如此，可万一波斯贵族骑兵攻占大营然后杀向我军背后，那我们必败无疑！可令人惊讶的是，波斯贵族骑兵并没有杀过来，而是在大营里不断的寻找着什么！
原来，亚历山大在上次战役中俘虏了大流士三世的母亲和妻子，而且非常明智的善待了她们，这使得她俩感激涕零，并一度赶走前来搭救的波斯骑兵，这战场时间瞬息万变，波斯主力骑兵在这里浪费时间的同时，亚历山大手下一名祭祀指着天空说道，看那，是苍鹰，它正在亚历山大王的头上盘旋，这预示着亚历山大才是真正的王者，这是神的启示！话音刚落，远征军原本低迷的士气立刻大振起来，亚历山大也抓住时机，大喊着率领精锐近卫骑兵直奔早已空虚的敌军中军，而大流士三世身边只有一队不死军，虽然整体上波斯军人数远多于远征军，但在局部这一块面，远征军人数压倒波斯军，不死军即便训练有素，在近卫骑兵的攻击下也敗下阵来，这时只见亚历山大一马当先冲了进去，手里的长矛飞向黄金战车上的大流士三世，而大流士也向亚历山大掷出一矛，可惜都没能命中对方，但亚历山大命中了他的一名皇家驭手，大流士回想起上次狼狈逃窜的经历依旧坚持了下来，但此时的战场烟尘滚滚根本看不清情况，所以波斯军的士兵看到黄金战车上倒下了一个人，觉得皇帝已经驾崩，
图片士士气顿时跌入了谷底，一传十十传百各战线都慢慢的败下阵来，而远征军则不断包围上来，大流士再也顾及不了可怜的颜面又一次夹杂在人群里狼狈的逃跑了，这一幕感觉有点像日本战国时期上杉谦信和武田信玄在川中岛合战中的表现，至此，波斯军再次全面溃败，亚历山大又一次赢得了胜利，大流士在逃跑的途中被手下刺杀，波斯帝国彻底覆灭，亚历山大则被加冕亚洲之王，庞大的马其顿亚历山大帝国自此诞生。
说到这里，大家也应该发现亚历山大本没有必胜的把握，但此时的他没有选择，只能进行一场豪赌，他是在和时间赛跑，倘若波斯中央阵线的缺口出现得晚一些，或者近卫骑兵的向心突击不能立刻达到目的，摇摇欲坠的马其顿防线肯定会率先崩溃。亚历山大已经不是第一次将他的将士置于背水一战的绝境，无论是在伊苏斯，还是在高加米拉，马其顿军队都只有取胜一条路，失败则万劫不复，绝无可能全身而退。亚历山大此战给人印象最深的并不是战术安排和战役指挥，而是他孤注一掷、舍我其谁的霸气。
帝国虽以诞生，但征服者的征服大业并没有结束。